Oficjalna prezentacja nowej rodziny samochodów oznaczonych jako klasa R odbyła się w 2005 roku, podczas Salonu Samochodowego w Nowym Jorku. Był to duży pojazd wielofunkcyjny (MPV), stanowiący rozwinięcie studialnego modelu o nazwie Vision GTS.

Głównym rynkiem przeznaczenia były Stany Zjednoczone, więc tam uruchomiono produkcję tych. pojazdów. Ich sprzedaż na rynku amerykańskim rozpoczęto jesienią 2005 roku, ale do Europy dotarły później, początkiem 2006 roku.

Od początku produkcji oferowano dwie wersje nadwoziowe o zróżnicowanych wymiarach. Wersja krótsza (europejska) o rozstawie osi 2980 mm miała długość całkowitą 4922 mm, natomiast dla wersji dłuższej wymiary te wynosiły odpowiednio 3215 mm oraz 5157 mm.

Charakterystycznym szczegółem w przedniej części nadwozia były dwuczęściowe lampy, składające się z owalnej części zewnętrznej i mniejszej wewnętrznej o kształcie trójkątnym. W obszernym dwubryłowym nadwoziu mieściły się trzy rzędy siedzeń. Początkowo oferowano wersje sześcioosobowe z indywidualnymi fotelami (układ 2+2+2), a od 2007 roku wersje siedmioosobowe (2+3+2). Dwa ostatnie rzędy siedzeń były składane, co pozwalało na przewóz sporego bagażu lub sprzętu sportowego.

Początkowo dostępne były trzy wersje silnikowe, w tym silniki benzynowe w układzie V6 o pojemności skokowej 3,5 dm3 i V8 o pojemności 5,0 dm3 oraz turbodiesel V6 o pojemności 3,0 dm3. Wszystkie silniki były łączone z hydromechanicznymi "automatami" o siedmiu biegach. Standardowym rozwiązaniem był też ciągły napęd wszystkich kół (4Matic) oraz ich pneumatyczne zawieszenie.

W latach 2006-2007 dostępna była dynamiczna wersja przygotowana przez AMG, napędzana silnikiem V8 o pojemności 6,2 dm3.

Pierwszą modernizację rodziny R przeprowadzono już w 2007 roku. Zmiany zewnętrzne były niewielkie i ograniczyły się do dolnych części zderzaków. Nowymi członkami rodziny zostały skromniejsze modele dostępne także bez układu 4Matic. Silnik wersji R 500 został istotnie wzmocniony.

Jesienią 2010 roku przeprowadzono drugą modernizację tej rodziny (FL2). Zmieniono wlot powietrza, oba zderzaki oraz lampy. We wnętrzu zmieniono kierownicę oraz wzbogacono wyposażenie z zakresu bezpieczeństwa i komfortu. Nowością była też wersja z pięcioosobowym wnętrzem.

Sprzedaż samochodów klasy R w USA i Europie zakończono w 2013 roku, natomiast w Chinach trwała do połowy 2017 roku. Ogółem wykonano około 200 tysięcy tych pojazdów.