Europejska premiera drugiej generacji samochodu typu IS odbyła się w 2005 roku, podczas Salonu samochodowego w Genewie. Utrzymano klasyczny układ napędowy, a nowe nadwozie typu hatch-back miało nieco większe wymiary. Rozstaw osi zwiększono o 50 mm.

Zrezygnowano z nadwozia typu kombi i z silników benzynowych w układzie rzędowym. Model podstawowy został wyposażony w silnik V6 o pojemności skokowej 2,5 dm3, natomiast w USA dostępna jest również wersja z silnikiem o pojemności 3,5 dm3.

W kwietniu 2006 roku wprowadzono do sprzedaży w Europie wersję 220d wyposażoną w czterocylindrowy turbodoładowany silnik Diesla.

Na Salonie Samochodowym w Detroit, w 2007 roku przedstawiono usportowioną wersję modelu IS, wyposażoną w silnik V8 i noszącą dodatkowe oznaczenie F. Jej seryjna produkcja ruszyła dopiero w 2008 roku. W lecie 2009 roku rozpoczęto produkcję wersji z otwartym nadwoziem typu kabriolet.

Jesienią 2010 roku, podczas Salonu Samochodowego w Paryżu, zaprezentowano zmodyfikowane pojazdy tej rodziny (face-lifting). Zewnętrzne zmiany były subtelne i ograniczyły się do korekty kształtów zderzaków oraz innych lamp tylnych. Ulepszono wyposażenie wnętrza oraz zawieszenie kół i układ kierowniczy.

Na niektórych rynkach oferowano wersje z napędem na obie osie. Pojawiła się nowa wersja z silnikiem Diesla o zmniejszonej mocy.

Zakończenie produkcji samochodów tej generacji nastąpiło w 2012 roku.