Druga generacja samochodów serii RX debiutowała oficjalnie w styczniu 2003 roku podczas Salonu Samochodowego w Detroit. Ogólna koncepcja pojazdu pozostała bez zmian, natomiast znacznie zwiększono wymiary nowego nadwozia. Rozstaw osi wzrósł o około 10 cm, a długość całkowita o ponad 16 cm. Poprawiono również własności aerodynamiczne i zwiększono komfort jazdy.

Do napędu samochodów rodziny RX stosowano benzynowe silniki w układzie V6 o pojemności skokowej 3,0 lub 3,3 dm3. Większy silnik przeznaczony był na rynek amerykański i stosowano go zarówno w wersji 4WD jak i 2WD. Ich produkcję uruchomiono we wrześniu 2003 roku w Kanadzie. Wszystkie wersje silnikowe wyposażone były w automatyczne skrzynie przekładniowe o pięciu biegach.

W 2004 roku przedstawiono wersję z hybrydowym układem napędowym, noszącą oznaczenie RX 400h, ale jej sprzedaż rozpoczęto dopiero w maju 2005 roku.

Początkiem 2006 roku uruchomiono produkcję wersji RX 350, z mocniejszym silnikiem o pojemności zwiększonej do 3,5 dm3. Jej zewnętrznymi wyróżnikami były odmienny wlot powietrza i chromowane klamki drzwi bocznych.

Produkcję pojazdów drugiej generacji zakończono w 2009 roku.