Prezentacja modelu Cayenne odbyła się jesienią 2002 roku podczas Salonu Samochodowego w Paryżu. Podstawą konstrukcji tego modelu była platforma firmy Volkswagen opracowana dla modelu o nazwie Touareg. Pięciodrzwiowe nadwozie typu kombi miało konstrukcję samonośną oraz obszerne i komfortowo wyposażone wnętrze. Dla napędu tego pojazdu opracowano nowy silnik benzynowy w układzie V8, o pojemności skokowej 4,5 dm3.

Początkowo model Cayenne oferowano w dwóch wersjach silnikowych; wolnossącej oraz turbodoładowanej. Układ napędowy z reduktorem i międzyosiowym mechanizmem różnicowym zapewniał stały napęd wszystkich kół. Wersja Turbo otrzymała pneumatyczne zawieszenie kół jezdnych.

Trzecia wersja silnikowa pojawiła się na rynku końcem 2003 roku. Wyposażono ją w mniejszy silnik VR6 o pojemności skokowej 3,2 dm3, dostarczany przez Volkswagena. W 2006 roku, podczas Salonu Samochodowego w Los Angeles zaprezentowano najmocniejszą wersję modelu Cayenne pod nazwą Turbo S.

Od lutego 2007 roku oferowane były zmodernizowane modele rodziny Cayenne. Po operacji face-lifting zmienił się nieco wygląd przedniej i tylnej części nadwozia, a także parametry silników. Wszystkie jednostki napędowe otrzymały bezpośredni wtrysk paliwa. Bazowa wersja otrzymała silnik VR6 o pojemności zwiększonej do 3,6 dm3, a silniki w układzie V8 powiększono do 4,8 dm3. Osiągi nowych wersji zostały podwyższone, a jednocześnie zmniejszone zostało zużycie paliwa.

W grudniu 2007 roku wprowadzono na rynek wersję GTS. W lutym 2009 roku rodzina Cayenne powiększyła się o wersję wyposażoną w silnik Diesla (pochodzący z gamy Audi).

Zakończenie produkcji samochodów pierwszej generacji nastąpiło w 2010 roku.