Model oznaczony liczbą 159 zastąpił w gamie marki Alfa Romeo wcześniejszy model 156. Jego oficjalna prezentacja nastąpiła w marcu 2005 roku, podczas Salonu Samochodowego w Genewie.

Ogólna koncepcja konstrukcyjna pojazdu została zachowana. Trzybryłowe samonośne nadwozie w układzie czterodrzwiowym zostało powiększone w stosunku do poprzednika. Rozstaw osi zwiększono o 105 mm, natomiast długość całkowita wzrosła o niemal 220 mm. Zmiany te korzystnie wpłynęły na komfort podróżowania i powiększenie przestrzeni bagażowej. Sylwetka nadwozia zachowała cechy typowe dla tej marki, ale stała się smuklejsza. Charakterystycznym szczegółem w przedniej części nadwozia było umieszczenie z każdej strony trzech okrągłych lamp o niewielkiej średnicy.

Początkowo gama jednostek napędowych składała się z trzech silników benzynowych i trzech silników Diesla. Wszystkie zostały wyposażone w bezpośredni wtrysk paliwa. Jednostki benzynowe miały pojemność skokową 1,9, 2,2 oraz 3,2 dm3, natomiast silniki Diesla 1,9 (dwie wersje) i 2,4 dm3. Największy silnik o pojemności 3,2 dm3 miał układ V6 i pochodził z koncernu General Motors, z którym wówczas grupa Fiata była powiązana. Z koncernu GM pochodził także benzynowy silnik 1,8 dm3 (Ecotec) wprowadzony nieco później. Napęd przenoszony był na koła przednie poprzez sześciobiegowe skrzynie przekładniowe sterowane ręcznie lub automatyczne hydromechaniczne.

W 2006 roku wdrożono do produkcji drugą wersję nadwoziową - uniwersalne pięciodrzwiowe kombi o nazwie Sportwagon. Stosowano takie same zespoły napędowe jak w wersji podstawowej. W 2007 roku zmodernizowano silnik Diesla o pojemności 2,4 dm3, a także zaoferowano wersje z dołączanym napędem osi tylnej (4x4) napędzane najmocniejszymi silnikami.

Nowością 2009 roku był turbodoładowany silnik benzynowy o pojemności 1,75 dm3.

Produkcję samochodów rodziny 159 zakończono w październiku 2011 roku. Bezpośredniego następcy tych pojazdów nie wprowadzono do produkcji.