Druga generacja modelu CR-V pojawiła się na rynku jesienią 2001 roku. Ogólna koncepcja konstrukcyjna nie uległa zmianie. Nowe nadwozia miało wzmocnioną strukturę i nieznacznie zwiększone wymiary. Zastosowano nowsze silniki należące do nowej rodziny oznaczone literą K. Samochody sprzedawane na rynkach europejskich pochodziły z fabryki w Swindon, w Wielkiej Brytanii. Montowano w nich silniki o pojemności skokowej 2,0 dm3, natomiast w pojazdach przeznaczonych na rynek amerykański stosowano silniki o pojemności zwiększonej do 2,4 dm3.

Jesienią 2004 roku przeprowadzono modernizację samochodów tej rodziny. Po zmianie zderzaków wzrosła nieco długość nadwozi, zmieniono lampy, a na wlocie powietrza pojawiły się dwie poziome listwy. Wszystkie wersje otrzymały koła o średnicy zwiększonej do 16". Istotną nowością było wprowadzenie nowej wersji silnikowej, a mianowicie ekonomicznego, nowoczesnego turbodoładowanego silnika Diesla własnej konstrukcji.

Produkcję samochodów drugiej generacji zakończono w połowie 2006 roku.