Trzecia generacja modelu Sienna została zaprezentowana w grudniu 2009 roku, podczas Salnu Samochodowego w Los Angeles. Sprzedaż rozpoczęto w lutym 2010 roku.

Nowe nadwozie zachowało dotychczasowy rozstaw osi, ale jego kształty zmieniły się na bardziej wyraziste i nawiązywały do innych modeli Toyoty. Do gamy dołączyła wersja SE, w której wprowadzono liczne elementy podkreślające bardziej sportowy charakter. Były to nie tylko inne zderzaki i wlot powietrza, ale również mechanizmy jak sztywniejsze zawieszenia i koła jezdne o średnicy 19" oraz zmieniony układ kierowniczy.

Do napędu wykorzystano dotychczasowy benzynowy silnik w układzie V6 o pojemności skokowej 3,5 dm3, ale łączono go z nowym sześciobiegowym "automatem".

Nowością było wprowadzenie do oferty drugiej wersji silnikowej. Była to bardziej ekonomiczna jednostka czterocylindrowa o pojemności 2,7 dm3, która również współpracowała z tym "automatem". Wersja ta nie spotkała sie jednak z większym zainteresowaniem, więc wycofano ją z oferty w 2013 roku.

W 2014 roku zmodernizowano wnętrze pojazdu, w tym tablicę rozdzielczą oraz siedzenia. Wprowadzono także kilka elektronicznych systemów wspomagających kierowcę.

Kolejna modernizacja mała miejsce w 2017 roku. Przeprowadzono wówczas face-lifting nadwozia zmieniający przednią ścianę. Szczególną uwagę zwracał szeroki "grill" w kształcie trapezu umieszczony w dolnej części zderzaka. Ponownie wzbogacono wyposażenie tych pojazdów. W tym samym czasie podwyższone zostały osiągi silnika o pojemności 3,5 dm3.

Zakończenie produkcji samochodów trzeciej generacji nastąpiło w grudniu 2019 roku.