Debiut rynkowy pierwszej generacji modelu Sienna miał miejsce jesienią 1997 roku. Pod względem konstrukcyjnym znacznie różnił się od poprzednika. Produkcję uruchomiono w fabryce w Georgetown (Kentutcky. Bazą była wydłużona płyta podłogowa popularnego w USA modelu Camry. Rozstaw osi został powiększony do 2,9 m. Obszerne nadwozie otrzymało formę dwubryłową. Wersja podstawowa nosząca oznaczenie CE nie miała drugiej pary drzwi bocznych po lewej stronie, natomiast wersje LE i XLE miały już symetryczny układ drzwi.

Do napędu samochodu zastosowano benzynowy wolnossący silnik w układzie V6, o pojemności skokowej 3,0 dm3. Zabudowano go poprzecznie w przedniej części pojazdu i zespolono z automatyczną skrzynią przekładniową o czterech biegach.

W roku 2000 przeprowadzono modernizację tych pojazdów. W ramach face-liftingu zmieniono zderzaki, wlot powietrza orz tylne lampy, co miało wpływ na wzrost długości pojazdów. Wersja CE otrzymała dodatkową parę drzwi, a we wszystkich zmieniono konsolę centralną. Silnik został wzmocniony poprzez zastosowanie układu zmiany faz rozrządu.

Zakończenie produkcji samochodów pierwszej generacji nastąpiło w grudniu 2002 roku.